病房住進來一個大女孩，也就13歲，正是小荷才露尖尖角的年紀。因為總是頭痛，輾轉多處終於發現了元兇——腦腫瘤，來我們醫院做了手術切除，病理報膠質母細胞瘤，惡性腫瘤，後續需要化療於是轉入內科病房。9 p7 ]1 V' v/ M0 Z( S4 o
$ i& ~0 g" }) J9 I. b2 W公仔箱論壇腦腫瘤，學名又叫中樞神經系統腫瘤，一個冷冰冰但並不低調的殺手，是最常見的兒童實體腫瘤。而膠質母細胞瘤是其中的一種，倒也「平平無奇」。但追溯這個女孩的家族史發現，她還有個弟弟曾經診斷為「脈絡叢乳頭狀癌」也在我們病房治療過。奇怪了，腫瘤怎麼老是偏愛他們家的小孩呢？難道有什麼家族性因素？
) _. M$ T7 s. M. N5 B3 q 徵得家長的同意之後，我們留了這個患者和兩個弟弟，以及爸爸媽媽的樣本做了基因檢測，結果發現爸爸是TP53突變基因攜帶者，媽媽正常，而三個孩子都是攜帶者。結合其他的指標，這個孩子的診斷，除了膠質母細胞瘤外，還有李-法梅尼綜合徵，英文名Li-Fraumeni syndrome ，縮寫為LFS，後者的主要致病原因就是TP53基因突變，也就是傳說中著名的癌症易感基因，一份收也得收，不收也得收的「饋贈」。
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( h v0 ^ g% U8 f% ` 李-法梅尼綜合徵是什麼？李-法梅尼綜合徵，最早發現於1969年，是一種典型的遺傳易感腫瘤綜合徵，又被稱為SBLA綜合徵，與之相關的疾病有：肉瘤、乳腺癌、腎上腺皮質癌、白血病、淋巴瘤、腎母細胞瘤等[1]。相比於普通人群，這類患者有明顯的腫瘤易感傾向，具有初發腫瘤年齡低、腫瘤患病率高、多發腫瘤常見、終生癌症風險高等特點。
8 }$ N0 A& _4 F* ^4 H 接下來讓我們展開來看看這幾大特點。
' e4 k3 N& j4 [/ Y1 F, ywww1.tvboxnow.com1. 早發癌症9 ?5 v/ n$ N* `2 H, K) c5 @* W7 F3 W
這個現象最初是在5個有橫紋肌肉瘤先證者的家族中發現了第二軟組織肉瘤[1]。隨後數目擴展至24個家族，其中151例個體發生了癌症[2]，包括多種骨和軟組織肉瘤以及乳腺癌。www1.tvboxnow.com+ }; _2 T) r+ {' ~$ ~! t
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大約80%的患者發病年齡小於45歲。此外還有常見的腦腫瘤、白血病和腎上腺皮質癌，並且有6例患者的癌症與既往的放療相關。
% q% ^- a( k4 e2 p7 j/ ~公仔箱論壇 另有一項法國的多中心研究，闡明了TP53突變的惡性腫瘤譜及其與年齡的關聯[3]。該研究從1730名提示LFS的患者中鑑定了415例TP53突變攜帶者，有322例發生了共計552個惡性腫瘤，其中178例觀察到多種惡性腫瘤。第一次發生腫瘤的平均年齡為24.9歲，41%的患者在18歲以前發生腫瘤。TVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。& ? ~2 @1 F. g: K8 B4 w/ u, W
兒童期LFS最常見的腫瘤為骨肉瘤、腎上腺皮質癌、中樞神經系統腫瘤(主要為膠質瘤、脈絡叢癌和髓母細胞瘤)及軟組織肉瘤，發生率分別為30%、27%、26%和23%。而在成人患者中，最常見的是乳腺癌和軟組織肉瘤，發生率分別為79%和27%。公仔箱論壇0 V! w' ?. ~8 Q1 I5 Z3 \5 O7 B
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 2. 多發癌症
* W% h. b/ y8 FTVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。TP53異常並出現癌症的患者發生第二惡性腫瘤的風險明顯增加。一項病例隊列研究[4]觀察了來自24個家族的200例已被診斷為癌症的李-法梅尼綜合徵患者，其中30例發生了第二惡性腫瘤，少數發生了第三或第四癌症。在首次診斷癌症30年間第二惡性腫瘤的累積發生率為57%。公仔箱論壇+ C2 {" |- ]4 U4 `1 v
3.放療相關癌症更常見
9 U- N8 {( L5 P/ ~TVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。放療誘導的癌症在李-法梅尼綜合徵患者中更常見[3,4]。所以，如果可能，這類患者在治療中應避免採用放療。公仔箱論壇8 J; ]: K0 D1 Z, C( |
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4.患癌的終生風險更高
' x7 V: Z7 n* U5 {) D. tTP53基因突變的女性患者，終生患癌風險接近100%，到60歲時患癌風險約為90%[5]。男性低於女性，估計終生患癌風險為73%[6]。當然，這些風險反映的是主要在TP53核心結合區域的突變，而發生在這些區域以外的突變致癌風險可能稍低。
( R, u/ [% D% m4 _. z% C' k為什麼TP53基因突變會患癌？TP53基因位於17號染色體上，是人體非常重要的抑癌基因，可編碼產生轉錄因子P53蛋白。不得不說，這個P53蛋白可厲害了，當某個或某些細胞受到損傷時，P53會根據損傷類型和程度，調控一系列腫瘤相關基因的表達來阻斷細胞周期、誘導細胞修復或促進細胞衰老、凋亡，最終達到抑制細胞惡性增殖的目的。
( p+ Q# i/ J7 l5 ^$ wTVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。 打個比方，P53蛋白像是人體的一個警察，對犯罪嫌疑人進行偵查，能感化的感化，冥頑不化的抓起來，實在壞的透頂就處以極刑。或者，如果把人體比作一輛汽車，P53就像剎車系統，適當的減速、剎車，慢踩長磨，讓車速控制在合理範圍，也能更安全的行駛。
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+ _" b w3 V+ c# s# nwww1.tvboxnow.com但不幸的是，有的人發生了TP53基因突變，無法產生正常功能的P53蛋白，相應的損失掉前面的保駕功能，最終導致對原有腫瘤抑制作用失效，甚至獲得促進腫瘤生成的新功能。真是成也蕭何敗也蕭何啊···: j9 U( n5 H/ N
TP53突變的孩子化療效果好嗎？這個大女孩已經完成了手術，後面的治療與其他神經膠質母細胞瘤是一樣的。( j% a- |. Q3 p# s
 並且，我們知道，化療藥物的作用機制就是通過干擾細胞複製增殖，達到殺滅腫瘤細胞的目的。那麼，對於這種TP53突變的孩子，化療藥損傷的細胞不能正常凋亡，會不會化療效果不好啊？
! q5 U+ X h* t' R* L3 Rwww1.tvboxnow.com沒錯，TP53突變的孩子往往化療反應較差。而且放療容易誘發新的腫瘤。因此，比如TP53突變的乳腺癌患者，比如發現在早期，首選手術切除，且術後不放療。
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可是，既然知道罪魁禍首是TP53，就不能想辦法控制住這個小妖精嗎？公仔箱論壇; r- Q7 W' q Y; I
很遺憾，目前還沒有針對TP53突變的特異性治療，一些靶向藥物都還處於臨床試驗階段。+ g X( r1 i9 x8 V4 N9 W/ l) N
 為什麼TP53靶向藥開發這麼難？其實，隨著更多腫瘤發生髮展的信號通路被發現，針對關鍵環節的小分子靶向藥物開發如火如荼，一些藥到病除的靶向藥也被封為「神藥」，比如伊馬替尼之於慢性粒細胞白血病，吉非替尼之於EGFR突變的非小細胞肺癌。tvb now,tvbnow,bttvb& R- U1 L' ]# H# t* y* Z
一般來說，我們可將影響腫瘤發生的基因分為兩大類：原癌基因和抑癌基因。
) b3 h" p; s! r* Ktvb now,tvbnow,bttvb 1、先說說原癌基因9 U! \: A" K) e6 `1 ]
比如EGFR、ALK、KRAS等等，這些基因發生激活突變，驅動腫瘤的增殖，吹響了腫瘤發生的集結號，並且一直吹，一直響，不攻城略地絕不鬆口。但是，原癌基因的激活突變也需要遵循遊戲規則，就是只有一些特定位點的突變才能導致持續的激活，所以在藥物開發的時候，只需要針對這些特定的突變位點即可。就像一大厚本教科書，但考點只有三五個，複習起來就容易多了。; E8 f3 l% j7 K- V( C2 s. d
2、再說說抑癌基因公仔箱論壇$ W- N: n6 R$ U9 N* X3 T/ U
TP53就是其中的代表，此外還有大家熟知的BRAC基因（安吉麗娜朱莉攜帶的那個）等等。它們的日常工作是調控細胞增殖，就像前面打比方說的警察。作為監管方，多種原因都可能導致監察失誤。說回抑癌基因，它可以發生任何位點、任何形式的突變，一旦這個突變導致編碼的產物功能減低或失去功能，就都可能影響到腫瘤的發生。www1.tvboxnow.com, A3 M/ ^; }* R
可見它的突變具有極強的隨機性，就是「重點都在書上」，讓學渣無從複習，望書興嘆。相應的，針對抑癌基因的阻斷藥物開發的難度，也就可想而知了。
$ V* @9 r/ {( ]1 _www1.tvboxnow.com 3、曲線救國在嘗試
; K& e$ B% P2 J; l! Ltvb now,tvbnow,bttvb當然，科學家們不是吃素的，曲線救國的方式也未嘗不可。公仔箱論壇0 P, v. @- }) l& f W
說到底，TP53調控的是細胞周期，而且是複製的早期G1期，我們知道，後面還有G2期，M期等等。所以，G1期放過的，到後面攔截也能達到曲線救國的目的。有在嘗試的藥物，比如針對TP53下游G2期關鍵「幫凶」WEE1基因開發的靶向藥AZD1775，已有臨床試驗證實其聯合化療用於P53突變的卵巢癌表現良好。不過這距離新藥上市，再擴展適應症到兒童，依然前路漫漫。TVBNOW 含有熱門話題，最新最快電視，軟體，遊戲，電影，動漫及日常生活及興趣交流等資訊。* m1 L; c2 T% Y, d
 定期、全面的篩查很有必要！比起坐以待斃，更積極的做法可以是定期、全面的篩查，以期儘早發現，儘早治療原發腫瘤、第二腫瘤，以及其他。6 t- c5 j, q/ D5 K
雖然看起來好像比正面硬剛弱了許多，但研究證實這也是有意義的。加拿大學者發現，定期監測TP53突變的LFS患者，5年生存率從59.6%提高到88.8%[7,8]。對於兒童患者而言，推薦按照多倫多方案進行腫瘤篩查，見下圖[9]。並且，因為兒童腫瘤的危險因素難以全面評估，符合LFS診斷的兒童應進行終生隨訪和腫瘤監測，對他的家人也是。5 G& `: z$ D8 _) z% t/ L. s& C! x
 後記：生命是一場奇妙的旅程，為人父母是一份榮耀的託付。
: i1 ?/ W6 ^0 C$ V「爸爸遺傳給我一條癌症易感基因」，並且三個孩子「一碗水端平」的一個不少，這是一個悲傷的故事。tvb now,tvbnow,bttvb% M& J2 ]3 [2 l& T' @
因為13歲，已經是大女孩了，家屬不能陪床，所以在病房裡沒能見到孩子的爸爸。www1.tvboxnow.com/ P8 s+ ` {" o+ C( G0 L
我其實很想從個人的角度安慰一下這個爸爸，身為父母能夠體會到他的懊惱。
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6 i. \- v1 N9 K9 [; V) rwww1.tvboxnow.com如果可以，他一定願意把最好的東西給孩子，而不是這條突變的TP53基因。但胚胎的形成，生命的塑造，在母腹中的那十個月，父母完全不能做什麼，只能懷著最美好的期待，靜候、呵護這個小生命。
, B/ @- z/ E, ~9 h' k1 c1 N8 g& k最後，我想說，加油爸爸！遺傳TP53不是你的本意，但餘下的時光里，在孩子生命中留下怎樣的烙印卻可以選擇。
* J5 @6 _$ y: I( O) \就像周國平的感慨：和女兒一起度過的時光，是我生命中的寶貝。
* g( R: s/ p; f6 F1 j" Lwww1.tvboxnow.com我是@Miss藥醬,北京兒童醫院臨床藥師，公仔箱論壇/ ~& v& o! q- X6 n5 S0 m7 T
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發表於 2020-5-12 08:22 AM
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